近日，3200威尼斯vipIDG麦戈文脑科学研究所、3200威尼斯vip、北大-清华生命科学联合中心王征课题组，与上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科李彪主任团队、上海精神卫生中心赵敏主任团队鼎力合作，在影像领域专业期刊《NeuroImage》在线发表题为“Metabolic and functional substrates of impulsive decision-making in individuals with heroin addiction after prolonged methadone maintenance treatment”的学术论文。该研究将多模态PET/MRI成像与认知计算模型相结合，同时从行为、功能、代谢、分子多个角度揭示了长期接受美沙酮治疗的海洛因成瘾患者在决策任务中所表现出的冲动偏好的生物学机制。
王征实验室长期聚焦神经影像和神经调控技术在脑科学与脑疾病中的应用，前期将磁共振成像（MRI）技术结合非人灵长类模型（Biol Psychiatry, 2016; Am J Psychiatry, 2021; Cell Discovery, 2021; eLife, 2022）、神经调控（Biol Psychiatry, 2018；J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021; Mol Psychiatry, 2022）、转录组学（Nat Commun, 2023; Cell Reports, 2023）等多个交叉领域方向取得了系列研究成果。课题组自2019年起拓展磁共振成像与PET（正电子发射断层扫描）分子影像融合开展一体化成像的课题合作（eBioMedicine, 2022），并与上海瑞金医院、精神卫生中心一起在国内率先开展精神疾病的PET/MRI分子影像研究。
近年来阿片类药物滥用问题备受国际社会关注，仅以美国为例，每年因过量吸食致死的人数已远超过5万（Kreek et al., 2019）。美沙酮维持治疗（methadone maintenance treatment，MMT）是目前临床应用最广泛的治疗方法（Kleber, 2008）。作为μ阿片类受体（μ opioid receptor，MOR）的激动剂，美沙酮可有效地减少药物过量使用致死，降低复吸概率，但患者往往很难坚持。临床观测证据表明成瘾患者的冲动倾向是复吸和治疗脱失的重要风险因素。此外，一旦接受美沙酮治疗，部分患者可能需要终身服用，了解冲动偏好背后的认知过程和生物学机制有助于提升美沙酮维持治疗的临床效率，并可预防过量使用。
了解个体的冲动特质通常借助于临床访问量表，这难以避免主观判断偏差，且很难量化比较抽象的心理学概念。王征团队成员积极发展计算精神病学（computational psychiatry）模型方法（Huys et al., 2016），探究接受美沙酮维持治疗的海洛因成瘾个体冲动决策受损的认知子过程及其生物学基础。研究团队招募了37名长期接受美沙酮治疗的海洛因成瘾患者和33名健康对照被试参与概率反转学习任务时的任务态功能性磁共振成像数据，同时使用氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描测量了被试的脑部在静息状态下的葡萄糖代谢水平。在概率反转学习任务范式中，受试者必须在响应旧条件和转向新条件之间进行选择，在没有充分证据表明奖励条件发生变化的前提下过度频繁地切换选择表征冲动决策偏好。利用认知计算建模，可定量探究与冲动相关的认知子过程缺陷，图1展示了整个课题设计逻辑思路和实验流程。
图1. 一体化PET/MRI融合行为计算建模的实验流程图
研究团队发现接受美沙酮维持治疗的患者自我报告冲动评分显著高于正常对照，在分析个体在概率反转任务中的表现包括常用的行为学指标如正确率、反转次数等，显示成瘾患者与健康对照不存在统计显著差异。随后，研究人员对被试的选择行为构建隐马尔可夫模型，并对比患者组和健康对照组，发现表征偏好旧选择的参数α和表征决策随机程度的参数β，患者组都显著小于对照组。这两个参数共同提示美沙酮维持治疗患者倾向于更频繁地切换选择，表现为明显的冲动决策偏好。此外，模型拟合参数与被试在任务中的切换比例显著相关。不尽如此，所有的被试都接受了一体化18F-FDG PET/MRI头部扫描，并在功能磁共振扫描的同时完成了概率反转学习任务。研究团队利用表征行为的隐马尔可夫模型分析了个体执行任务时的大脑功能活动，发现左侧额中回与切换相关的脑部激活在美沙酮维持治疗患者中显著低于正常对照，且该脑区的激活程度与冲动决策偏好显著相关（图2）。
图2. 美沙酮维持治疗患者脑部与冲动决策相关的功能激活受损
此外，PET头部扫描结果显示美沙酮维持治疗患者在双侧丘脑、尾状核、前/中扣带回皮层、内侧额上回、缘上回、岛叶和内侧眶额叶皮层的静息条件下的葡萄糖代谢显著低于正常对照。考虑到海洛因和美沙酮的主要靶点均为阿片受体--MOR且该受体在大脑各个区域呈现显著的分布异质性，研究团队进一步探究了在患者脑部观测到的葡萄糖代谢紊乱是否与MOR受体在大脑中的空间分布密度相关。MOR受体在全脑的分布可由11C标记的PET成像获得（Kantonen et al., 2020）。通过深入分析多种神经递质受体的全脑密度分布PET影像数据包括五羟色胺、多巴胺、GABA和去甲肾上腺素等（Dukart et al., 2020），研究团队发现MOR的空间分布能够最大程度地解释美沙酮维持治疗患者大脑葡萄糖代谢异常的空间特异性（图3）。
图3. 美沙酮维持治疗患者脑中的葡萄糖代谢异常与MOR受体的全脑空间分布有关
该研究发现了美沙酮维持治疗的个体冲动性表现为异常的选择偏好和决策过程中更大的行为随机性，这些认知过程异常进一步与前额叶皮层的自上而下控制受损相关，并可能与前额叶区域的阿片类信号通路相关，相反与多巴胺能或γ-氨基丁酸能神经递质关联较小。该实验整合宏观与微观两个层次探究美沙酮维持治疗个体冲动心理特质的生物学机制，为进一步提升美沙酮治疗效果提供了新的客观依据。
3200威尼斯vip吕骞博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科张淼副主任医师，和上海精神卫生中心江海峰副主任医师为该文共同第一作者，浙江省立同德医院精神卫生科章健民主任团队，浙江工业大学信息工程学院冯远静教授团队的多位成员参与完成此项目，王征研究员与瑞金医院核医学科李彪主任、精神卫生中心赵敏主任共同为本文的通讯作者。本课题得到了科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”，国家自然科学基金委，中国科学院，上海市，广东省及北大-清华生命科学联合中心的资助。
原文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S1053-8119(23)00572-4
2023-10-28